ESMO中国之声丨王丹波教授口头报告汇报研究成果，芦康沙妥珠单抗发力妇科肿瘤未来可期-肿瘤瞭望

ESMO中国之声丨王丹波教授口头报告汇报研究成果，芦康沙妥珠单抗发力妇科肿瘤未来可期

作者:肿瘤瞭望日期:2024/9/19 11:44:21 浏览量:2268

子宫内膜癌、卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤。近年来，尽管免疫治疗、靶向治疗带来了新的治疗选择，但进展复发后的治疗手段十分有限，存在巨大的未被满足的临床需求。在2024年ESMO大会上，辽宁省肿瘤医院王丹波教授在妇科肿瘤mini oral环节中汇报了一项TROP2抗体偶联药物（ADC）芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）单药治疗晚期子宫内膜癌和卵巢癌的Ⅱ期临床试验，展示了良好的抗肿瘤活性和安全性。《肿瘤瞭望》在现场邀请王丹波教授介绍点评该研究如下。

编者按：子宫内膜癌、卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤。近年来，尽管免疫治疗、靶向治疗带来了新的治疗选择，但进展复发后的治疗手段十分有限，存在巨大的未被满足的临床需求。在2024年ESMO大会上，辽宁省肿瘤医院王丹波教授在妇科肿瘤mini oral环节中汇报了一项TROP2抗体偶联药物（ADC）芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）单药治疗晚期子宫内膜癌和卵巢癌的Ⅱ期临床试验，展示了良好的抗肿瘤活性和安全性。《肿瘤瞭望》在现场邀请王丹波教授介绍点评该研究如下。

《肿瘤瞭望》：首先，能否请您介绍一下我国子宫内膜癌和卵巢癌的诊疗现状？有哪些未被满足的临床需求？

王丹波教授：卵巢癌与子宫内膜癌在流行病学上各具特色。据国家癌症中心2022年发布的最新数据，子宫内膜癌每年新发病例高达7.7万例，年死亡病例为1.35万例，且发病率呈逐年上升趋势，表明子宫内膜癌的发病与经济发展和生活方式紧密相关。在部分西方国家，子宫内膜癌发病已位居三大妇科恶性肿瘤之首；我国发达城市的子宫内膜癌发病率亦逐年攀升，未来可能会成为中国女性妇科恶性肿瘤之首。

相比之下，卵巢癌最为显著的特征是发病隐匿、晚期发现率高及高死亡率，是长期以来临床医生所面临的治疗难题。我国卵巢癌的每年新发病例约为6.11万例，而年死亡病例高达3.26万例，表明大多数患者确诊时已处于晚期，且超过70%的患者面临复发风险，预后极差。

对于子宫内膜癌的诊疗，近年来分子分型与诊断的重要性日益凸显，已成为治疗决策的重要依据。尽管分子分型为部分内膜癌患者提供了更精准的治疗方案，但复杂分子分型的深入研究仍需进一步探索，这将是未来子宫内膜癌精准治疗的重要方向。值得注意的是，尽管子宫内膜癌常以异常经血等显著症状而可以被早期发现，但仍有10%~20%的患者初诊即为晚期，且5年生存率不足20%。即使是早期患者，其复发风险也不容忽视，尤其是治疗后三年内复发风险最高。复发后的治疗手段有限，化疗联合免疫治疗逐渐成为首选，但再次进展后的治疗仍充满挑战。

卵巢癌因其深在的解剖位置和早期无症状的特点，导致大多数患者确诊时已为晚期。尽管近年来在遗传相关性卵巢癌（如BRCA突变型卵巢）的治疗上取得了突破，PARP抑制剂维持治疗手段显著改善了患者生存，但总体5年生存率仍徘徊在30%~40%之间。铂耐药成为卵巢癌治疗的一大难题，耐药后患者的治疗选择极为有限，单药ORR通常不超过30%。因此，探索新的治疗策略以克服铂耐药、提高卵巢癌患者生存率，是未来研究的重点方向。

《肿瘤瞭望》：这次ESMO大会，您汇报了一项TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）单药治疗子宫内膜癌和卵巢癌的临床研究。能否请您介绍下该研究的主要结果，及其将对未来研究或临床实践带来的影响？

王丹波教授：我非常荣幸能在今年的ESMO大会上分享ADC治疗妇科肿瘤的临床研究，这款药物是我国自主研发的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）。在子宫内膜癌和卵巢癌的后线治疗存在诸多挑战的情况下，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）所展现出的数据结果令人惊艳，使我感到无比自豪。

这次汇报的芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）单药治疗晚期子宫内膜癌和卵巢癌的Ⅱ期研究，主要针对铂类经治的晚期子宫内膜癌和卵巢癌，对患者予以芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）5 mg/kg Q2W直至进展、不耐受或脱落。每8周评估，并根据TROP2表水平评分进行亚组分析。

在子宫内膜癌队列中，我们纳入了44例患者，中位随访时间为7.2个月。52.3%的患者既往接受过二线或以上的治疗，这些患者的整体情况相对较差。令人鼓舞的是，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）仍可取得34.1%的客观缓解率（ORR）和75%的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期（PFS）则为5.7个月，这些数据都表现不俗。

△子宫内膜癌队列的疗效结果

卵巢癌队列的结果同样令人振奋。我们共纳入了40例患者，中位随访时间长达28.2个月，且所有患者均接受过二线或以上治疗，其中87.5%的患者为铂类耐药，正如前面所提到的，铂类耐药是我们目前最为棘手的难题之一。在这种情况下，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）单药治疗取得了40%的ORR和75%的DCR，中位PFS为6个月，这意味着患者有望逆转铂耐药的困境，恢复铂敏感状态，为后续治疗开辟了新途径。

△卵巢癌队列的疗效结果

从安全性角度来看，这款ADC药物的表现与大多数同类药物相似，主要不良事件为血液毒副作用。这是我们妇科肿瘤医生较为熟悉的不良事件，因此处理起来相对得心应手，可控性也较强。

△两个队列的安全性结果

总之，这款ADC药物在晚期子宫内膜癌和卵巢癌的治疗中展现出了巨大的潜力。它不仅在疗效上取得了显著成果，而且安全性也得到了良好控制。我相信，在未来的研究和应用中，它将成为该领域的佼佼者，为更多患者带来希望。

《肿瘤瞭望》：作为首个国产原研的TROP2 ADC，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）有哪些药物结构优势？

王丹波教授：ADC无疑是当前肿瘤治疗研发领域的热点，其药物结构的核心在于将靶向于肿瘤表面抗原的抗体与细胞毒性药物巧妙结合，以实现精准治疗。ADC的三大要素是抗体、连接子和载药。首先，需要选择能够与肿瘤细胞特异性结合的抗体，确保药物能准确导向病灶。TROP2靶点因其在肿瘤细胞中的高表达，而在正常细胞中低表达或不表达，成为理想的ADC靶点。例如临床中大约有58.6%的卵巢癌呈TROP2高表达，子宫内膜癌的高表达率更是达到71.8%。

芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）正是针对TROP2靶点设计的新型ADC，具有巨大的应用潜力和前景，尤其在妇科肿瘤治疗中可能发挥重要作用。从药物机制特征来看，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）展现了高亲和力和卓越的靶向性。通过优化的CL2A连接子实现人源化TROP2单抗和载药小分子毒素T030的稳定结合，比如连接子的抗体端使用甲磺酰基嘧啶接头，可与抗体产生不可逆偶联；载药T030的甲基砜结构也增加了结合的稳定性。这种设计有效避免了脱靶效应，提升了治疗的安全性。

在提升稳定性的同时，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）还优化了药物释放机制，其连接子兼具肿瘤细胞外pH敏感裂解和肿瘤细胞内酶切裂解双重裂解机制，使其能够在肿瘤部位高效释放毒素小分子，发挥抗肿瘤作用。同时，肿瘤细胞内已释放的T030能透出细胞膜，发挥旁观者效应，进一步杀伤周围肿瘤细胞。此外，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）的药物抗体比（DAR）高达7.4，接近理论上的上限值8，表明其药物负载量高，可向肿瘤细胞靶向输送更多的药物。

在这项治疗晚期子宫内膜癌和卵巢癌的Ⅱ期试验中，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）已经展现出了优异的疗效和安全性，充分证明了其作为国产原研TROP2 ADC药物的强大实力和良好的药物结构优势。我们对其在肿瘤治疗领域的未来充满期待。

《肿瘤瞭望》：您认为未来TROP2 ADC在妇科肿瘤的临床研究和实践中还有哪些探索方向？

王丹波教授：从既往研究来看，TROP2在三大妇科肿瘤中均表现出良好的高表达特性，预示TROP2 ADC在妇科肿瘤治疗中具有广阔的发展前景。在本次ESMO会议上，我汇报了芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）治疗晚期卵巢癌和子宫内膜癌的Ⅱ期研究数据；与此同时，复旦大学附属肿瘤吴小华教授则报告了一项芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合帕博利珠单抗，用于含铂双药经治宫颈癌患者的SKB264-Ⅱ-06研究，也展现了积极的抗肿瘤活性（ORR 57.9%，mPFS未达到，6个月PFS率为65.7%）。芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）治疗妇科肿瘤（子宫内膜癌、宫颈癌）的两项全球多中心Ⅲ期试验正在开展中，将更加全面地评估该药物的疗效和安全性。

此外，联合治疗也是未来的重要发展方向之一。但由于ADC本身已具备化疗药物的特性，因此不太可能再与大剂量化疗药物联合使用，以避免叠加伤害。相反，我们更倾向于将其与其他抗肿瘤的“明星药物”进行联合，如抗血管生成药物或免疫检查点抑制剂等，这些组合有望产生更好的治疗效果。目前，我们已经启动了芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）与帕博利珠单抗联合治疗的临床试验，特别是在宫颈癌领域，我们期待能够取得积极的成果。制药企业也在国内外积极推进相关临床试验，我们非常期待这些研究能够尽快取得突破，为肿瘤患者带来更多福音。