美国食品药品管理局（FDA）最近批准了迄今为止首个联合疗法治疗进展性黑色素瘤。这个联合疗法由葛兰素史克公司的两个药物组成，一个是MEK抑制剂曲美替尼（商品名Mekinist），另一个是BRAF抑制剂达拉菲尼（商品名Tafinlar）。这两种药物均在去年作为单药治疗获得批准。联合治疗指证为不可切除的或转移的、携带BRAF V600E或V600K突变（必须使用FDA批准的方法进行检测）的黑色素瘤。

　　基于一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究所显示的反应率及中位持续时间，该联合疗法通过了FDA的快速审批程序，但该联合疗法尚未显示出在疾病相关症状或总生存方面的改善。FDA快速审批该联合疗法则取决于一项正在进行的Ⅲ期临床研究（称为MEK115306或Combi-D）的结果。

　　葛兰素史克肿瘤部主席Paolo Paoletti医学博士在一个新闻声明中称“这项联合疗法获得批准标志着转移性黑色素瘤快速进化的治疗现状又迎来了另一个重要的时机。联合使用以肿瘤细胞生长不同调控机制为靶点的药物是肿瘤研究中非常有前景的领域之一。”

　　使之被批准的试验结果

　　一项随机Ⅱ期开放性研究的结果使该联合疗法进入了了FDA的快速审批程序。这个研究中，接受联合疗法的患者总反应率（ORR）为76%，而以达拉菲尼单药治疗的患者则为54%。此外，联合治疗组的中位反应持续时间明显长于单药治疗组（10.5个月相比5.6个月）。

　　然而，同样的试验结果由一个独立的放射学审阅委员会（IRRC）盲法评估却得到了不一样的结果。该放射学审阅委员会评估下的联合治疗组的ORR为57%，而达菲替尼单药治疗组则为46%。该委员会评估的中位反应持续时间在两种治疗组均为7.6个月。

　　联合治疗的副作用

　　曲美替尼联合达菲替尼会引发严重的不良反应，包括新发的上皮或非上皮来源的恶性肿瘤。

　　联合疗法的应用同时也伴随着一个威胁，即该疗法与基底细胞癌的发生率升高有关。接受该联合治疗的患者的基底细胞癌发生率为9%（55例患者中发生5例），相比之下，达菲替尼单药治疗组发生率为2%（53例患者中发生1例）。

　　达菲替尼还会导致上皮鳞状细胞癌、角化棘皮癌以及黑色素瘤的发生率增高。上皮鳞状细胞癌，包括角化棘皮癌的发生率在联合治疗组为7%，而在达菲替尼单药治疗组为19%。有黑色素瘤专家认为，继发的上皮鳞状细胞癌和角化棘皮癌与黑素瘤比较，其生物学行为相对良性，因而没有理由为此而停止BRAF抑制剂的治疗。

　　然而，费城Wistar研究所的Ashani T. Weeraratna博士告诫道，所有接受BRAF抑制剂治疗的患者均需检测RAS基因突变状态，如果存在突变，则患者在皮肤以外的其他脏器继发肿瘤的风险增加。

　　（美国费城Wistar研究所 Ashani T. Weeraratna博士）

　　Weeraratna博士解释道：“尽管上皮鳞状细胞癌并非致死性的，但这些病灶如果发生在其他脏器上却可能威胁生命”。

　　联合治疗的其他严重不良反应包括出血性事件、静脉血栓性事件、心肌病、眼毒性、肺间质性疾病、严重的发热性药物反应、严重皮肤毒性、高血糖，在一些葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者中发生溶血性贫血，以及胚胎毒性。

　　在Ⅱ期临床研究中，曲美替尼推荐剂量为2 mg，每日1次，联合达菲替尼150 mg，每日2次，在这种剂量条件下最常见的不良反应（所有级别的发生率均超过20%）包括发热（71%）、寒战（58%）、乏力（53%）、皮疹（45%）、恶心（44%）、呕吐（40%）、腹泻（36%）、腹痛（33%）、周围性水肿（31%）、咳嗽（29%）、头痛（29%）、关节痛（27%）、盗汗（24%）、纳差（22%）、便秘（22%），以及肌肉痛（22%）。