陈前军教授：原发性耐药“时间要弱化，实践要分类”

 

此次辩论的题目是原发性内分泌耐药患者应选择化疗还是选择靶向联合内分泌治疗，大会给我的任务是“原发性内分泌耐药患者应选择化疗”。

 

原发性耐药—碎镜难圆、继发性耐药—破镜可圆

 

大会上，我首先从理论上论证内分泌治疗+靶向很难“逆转”原发性内分泌耐药。

 

内分泌耐药主要是针对激素受体阳性的患者，根据耐药情况不同可分为两种：一种是原发性耐药，另一种是继发性耐药（或称获得性耐药）。按照ABC2的定义原发性耐药是指辅助内分泌治疗2年内出现疾病复发，或MBC一线内分泌治疗解救6个月内治疗疾病进展。除此之外所产生的耐药我们称之为继发性耐药。这两种耐药是有很大不同的，继发性耐药已经发现了几个通路，如CDK4/6通路、PI3K通路、mTOR通路等都是继发性耐药比较明确的关键通路，而且有相应的药物成功上市了。

 

因此，如果我们将逆转内分泌耐药比喻成“破镜重圆”的话，继发性耐药我们可以把它比喻成为一个裂了几道缝的镜子，是可以重圆的。但是，目前研究发现原发性耐药关键通路极其复杂，可以将其比喻成碎裂成很多片的镜子，是很难重圆的。（图1）

 

图1

 

大会上，我讲了“破镜”与“碎镜”以后，许多专家还是不是很明白，会后我又给他们做了另一个比喻。假设将雌激素受体（ER）表达阳性比喻成具备女性性征的话，那么理论上她在性取向上应该喜欢男性（我们称之为内分泌治疗敏感）。但是，事实上，有些女性可能对某类男性不喜欢（我们称之为内分泌治疗继发性耐药），有极少一部分女性就是同性恋，对所有男性都不喜欢（我们称之为内分泌治疗原发性耐药）。这个比喻就可以清晰地让我们理解，原发性耐药与继发耐药有本质不同。尽管表达ER，但天生对内分泌治疗不敏感，其原因与机制复杂不明，我们很难通过外部力量加一个或多个靶向药物 “逆转”其耐药。

 

大会上与会后一些专家举了很多数据反驳我的观点，其实他们举的数据均来自于继发性耐药为主的研究数据。目前很难找到有力证据来支持内分泌治疗+靶向可以“逆转”原发性内分泌耐药。其实，这也是在大会上辩论时我努力想说明的第二个观点：内分泌治疗+靶向的高治疗反应率（与化疗媲美的ORR），现有证据几乎都来自于继发性耐药或内分泌敏感性疾病，所以不足以证明可以“逆转”原发性内分泌耐药。两者间是不能相互替换的，在大会上我打了一个比喻：我们不能从智商中等与智商高的人的考试成绩来推导智商低的人也能考出好成绩（图2）。

 

图2

 

龟兔赛跑、鱼翅和熊掌兼得——优选化疗

 

“龟兔赛跑”、“鱼翅和熊掌兼得”，这是我在大会辩论时打的另两个比喻，用以说明原发性内分泌耐药应该优选化疗。

 

从ABC2对原发性内分泌耐药的定义来看，疾病发展迅速是它们的共性特征。而化疗与内分泌治疗比其有2个特点：1）起效比内分泌治疗要快；2）对重要脏器功能（例如肝功能）的要求远高于内分泌治疗。

 

因此，对于发展迅速的疾病我们治疗不仅需要高治疗反应率（ORR），还要起效快，否则如果起效慢，就有很大风险在起效之前患者就已经出现生命丧失或重要脏器功能障碍。所以，就算内分泌治疗+靶向的ORR达到化疗（如AT方案）的ORR(均为50%左右)，我们也应该优选化疗。这个道理就如同“龟兔赛跑”的故事，乌龟（内分泌治疗+靶向）和兔子（化疗）都可以跑一公里（总ORR），但是它所需要的时间是不一样的。（图3）

 

图3

 

更为重要的是，不管我们选择化疗还是与内分泌治疗+靶向，都有50%左右的患者无反应。而上面我们已经说了，原发性内分泌耐药的特点就是疾病发展迅速，这就意味着这些患者都可能因为疾病发展迅速而出现重要脏器功能障碍。因为化疗对重要脏器功能（例如肝功能）的要求远高于内分泌治疗+靶向，所以假如我们先化疗，患者无效并出现重要脏器功能障碍，那么我们还有机会选择内分泌治疗+靶向；反之，则很可能没有机会再上化疗。所以，我在大会上比喻问：如果我告诉你，方案1：先吃鱼翅（内分泌治疗+靶向）则很可能不能再吃熊掌（化疗），方案2：先吃熊掌（化疗）很可能还可以吃鱼翅（内分泌治疗+靶向），请问你选择哪个方案？不言而喻，应该选择鱼翅和熊掌兼得的方案（优先化疗）。（图4、5）

 

图4

 

图5

 

上述内容主要是为了满足大会辩论引发大家思考原发性内分泌耐药患者如何处理的需要。在临床实践中，张剑教授的“原发耐药的定义不是十分客观”的观点是合理的。我们临床实践中要谨慎对待ABC2原发耐药的定义，尤其是“时间”需要弱化，必须对定义中的患者进行分类。我想起码可以从以下几个维度进行分类：

 

复发转移时间与转移部位：辅助内分泌治疗过程中2年内出现复发中的“2年”其实是人为定义，带有主观性。在临床实践中应该弱化“2年”这个时间cut-off值，应结合转移部位与肿瘤负荷综合考虑。假如一个患者内分泌治疗1年6个月，仅有骨转移或软组织转移，或者内脏转移肿瘤负荷比较小，临床预估不太可能短期内出现内脏危象或威胁生命的内脏转移，我想尝试进行内分泌治疗+靶向治疗未尝不可。

 

荷尔蒙受体表达状态：2010年ASCO/CAP将HR≥1即定义为HR+，也就是说表达在1%～100%之间，都定义为HR+。而在这个范围内有一类人群要慎重考虑内分泌治疗+靶向治疗，就是1%～10%的这类人群。对于这类人群，既往部分研究显示其与HR-肿瘤生物学行为比较接近，所以即使患者出现上述第一点的情况，我个人仍然建议先化疗。

 

总体而言，我们应该意识到临床上确实有一类人是属于原发性耐药，尽管其为激素受体阳性患者，但她对内分泌治疗就是不敏感。就像我刚才比喻的她虽然具备女性性征但对男性并不感兴趣一样，但目前用时间cut-off值来定义虽有其局限性，但有一定的临床参考价值。其次，因为存在上述局限性，所以临床确实会存在误判。患者在两年之内出现复发我们判定为原发性耐药，两年毕竟是一个人为的定义，可能患者对内分泌治疗相对比较敏感，联合靶向治疗后是可以逆转的，所以我们还是要谨慎思辨。第三，临床上对原发性内分泌耐药患者要根据其复发转移出现的时间、转移的部位、肿瘤负荷、HR表达状态进行“辨证论治”，不宜一概化疗。这种“辨证论治”思维不仅是医学的艺术魅力所在，也是医生存在的价值所在。

 

张剑教授：原发耐药的定义有待商榷，选取特定靶向联合内分泌疗效、QOL可兼顾

 

陈前军教授对辩题的理解、把控和表现都是十分出色的，提出的对于内分泌治疗原发性耐药的“碎镜难圆”，继发性耐药的“破镜重圆”的比喻我也是赞同的，但是从辩论角度讲我必须找到反驳点。

 

首先，从定义上看，原发性耐药指在辅助内分泌治疗过程中2年内出现复发，在晚期患者一线解救内分泌治疗3-6个月内出现疾病进展。但是在现实中多次内分泌治疗是按照最严重的进展来判断还是最近一次来判断还没有明确的定论。第二，现实中大多数为经过化疗之后再内分泌治疗的患者，那么化疗的延续效应也是无法得知的。所以根据这两点，我们所阐述的观点是，对原发耐药的定义不是十分客观，主要是为了临床研究入组而做的界限设定，甚至只是临床上大家为了方便而较为主观的判断。因此，从一定程度上讲，目前所说的原发性耐药只是对原来或正在使用的药物耐药但并不代表对未来的药物耐药。

 

登高望远、风物宜长放眼量

 

自“新贵”靶向药物的出现，许多临床试验都证实了PFS，甚至是OS的改善。从PFS来讲，BOLERO-2证实在整体人群和亚组人群当中，对mTOR抑制剂在内分泌原发耐药和继发耐药的获益是一致的，所以不能忽视对内分泌原发耐药人群用靶向治疗来逆转耐药的可能性。对于CDK4/6抑制剂，PALOMA-3等研究也使得我们看到了在原发或继发性耐药的患者当中其PFS获益趋势是一致的结论（交互检验不显著），只不过由于样本量较小而没有获得原发耐药亚组统计学上显著差异。

 

花堪折时直须折，莫待无花空折枝

 

靶向加内分泌治疗其近期获益即PFS上已有相当的证据，在远期获益OS上，2019年ESMO大会公布的如MONARCH-2或MONALEESA-3等都是相较单纯内分泌治疗在OS上获得显著差异的临床研究，尤其是MONARCH-2还专门进行了原发和继发耐药亚组人群OS的分析。整体人群当中abemaciclib的加入使得OS获益，虽然在原发和继发耐药组由于样本量较小而没有获得统计学上的差异，但是在延长OS 的趋势上是完全一致的。从这个角度来讲，我们更不能放弃通过靶向治疗来改善内分泌原发耐药患者远期疗效的可能性。此外，生活质量QOL（quality of life）也是晚期乳腺癌治疗需要关注的重点，根据美国真实世界大样本的研究，绝经后HR+/HER2-转移乳腺癌患者，化疗中断率（86.1%）显著高于内分泌治疗（37.7%）。而且，无论采用何种量表，靶向+内分泌治疗的总体QOL评分也都高于化疗，因此，对QOL的影响也是我在辩论中重点考量的因素之一。费用问题的确也是需要考虑的，但是如果可以通过赠药或者未来国产原研药物的上市使得患者能够用上相应靶向药物会使其受益。

 

 

我们之所以对靶向药物逆转耐药信心不足，其实是对其作用机制了解得不够透彻，随着研究的深入，比如通过NGS等检测手段，我们可以初窥患者是否存在PI3K/AKT/mTOR等通路的异常，这就为靶向药物的针对性应用提供了可能性。举个例子，SOLAR-1研究表明，一线内分泌治疗失败的PI3KCA突变的HR+患者alpelisib联合氟维司群相对于氟维司群单药中位PFS获益翻倍（11.0月 vs 5.7月， HR=0.65， P<0.001 ），而无PI3KCA突变的患者未能从PI3K抑制剂中获益。这也为原发或继发内分泌耐药的患者选择特定靶向治疗提供了依据。总之，靶向治疗前景是光明的，随着对内分泌耐药机制研究更加深入，未来我们一定更有信心的说，特定靶向+内分泌治疗相较化疗是内分泌原发耐药患者的更优治疗。

 

专家简介

 

陈前军

医学博士，主任医师，博士研究生导师

广东省中医院乳腺科大科主任

中华中医药学会乳腺病分会    主任委员

广东省中医药学会乳腺病专业委员会  主任委员

广东省医学会乳腺病分会常委

广东省医学会外科分会乳腺学组副组长

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会青委委员

广东省“杰出青年医学人才”

广东医院最强科室实力中青年医生

《广州中医药大学学报》编委

《Gland Surgery》杂志审稿专家

美国UCLA乳腺中心访问学者

 

张剑

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科行政副主任

副主任医师/硕导

上海市肿瘤化疗质控中心秘书

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

CSCO乳腺癌专家委员会委员

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员

CSCO青年专家委员会委员

中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主任委员

乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主任委员

上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主任委员

国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员

JCO中文版（泌尿男生殖系统肿瘤专刊）编委

《中华乳腺病杂志》中青年编委

《中国癌症杂志》青年编委