编者按：随着靶向、免疫治疗研究的突破，曾经的“众疾之王”黑色素瘤治疗迎来蜕变，晚期患者有望实现“慢病化”管理。在2021年ASCO大会黑色素瘤口头报告中，CheckMate 067研究披露了随访6.5年数据，双免方案一线治疗可获得长达72.1个月的中位生存。北京大学肿瘤医院毛丽丽教授对该研究进行介绍和点评如下。
研究简介?
CheckMate 067：晚期黑色素瘤患者6.5年随访结果（摘要号：9506）
背景：在 3 期研究 CheckMate 067的5年随访中，纳武利尤单抗（NIVO） +伊匹木单抗（IPI）联合组、单纯纳武利尤单抗组和单纯伊匹木单抗组获得了持久OS率（总生存）和PFS率（无疾病生存）：分别为 52%、44%、26% 和 36%、29%、8%。在此，我们将报告6.5 年的疗效和安全性结果。
方法：符合入组条件的不可切除III期或IV期初治黑色素瘤患者接受1:1:1随机分配，并按PD-L1状态、BRAF突变状态和转移分期进行分层。患者分别接受 4次NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg， Q3W，之后 NIVO 3 mg/kg Q2W（n = 314）、或NIVO 3 mg/kg Q2W + 安慰剂（n = 316），或 4 次IPI 3 mg/ kg Q3W + 安慰剂（n = 315）治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的共同主要终点是3组的PFS和OS。次要终点包括客观缓解率（ORR）、NIVO + IPI 对照单纯 NIVO 的疗效评估、以及安全性。
图1. 研究设计
结果：最少随访时间达 6.5 年，NIVO + IPI组的中位OS为72.1个月，NIVO组为36.9个月，IPI组为19.9个月（表1）。从随机到下一线全身治疗的中位时间分别为：NIVO + IPI 组未达到（NR；95% CI：59.6~NR），NIVO组为25.2个月（95% CI：16.0~43.2），IPI 组为8.0个月（95% CI：6.5~8.7）；3组分别有36%、49%和66%的患者接受了后续的全身治疗。
表1. CheckMate 067随访6.5年数据
图2. 三组患者的OS生存曲线
3组的中位无治疗间隔（不包括在开始后续全身治疗前停止随访的患者）分别为 27.6个月（范围，0-83.0）、2.3个月（范围，0.2-81.6）和1.9个月（范围，0.1-81.9）。在存活并接受随访的患者中，3组各有112/145（77%；NIVO + IPI）、84/122（69%；NIVO）和 27/63（43%；IPI）的患者停止试验治疗且一直未接受过后续的全身治疗，各有7、8和0名患者仍在接受试验治疗。3组患者的3/4 级治疗相关不良事件发生率分别为：59%、24%和 28%。自5年分析以后，没有观察到新的安全信息，也没有发生额外的治疗相关死亡。
图3. 存活患者6.5年无后续治疗比例
表2. 治疗相关不良事件
结论：这项 6.5 年的分析代表了新型免疫检查点抑制剂联合治疗和靶向治疗时代黑色素瘤3 期研究的最长随访结果。结果显示，在晚期黑色素瘤患者中，与IPI组对照，NIVO + IPI组和 NIVO组的结果持续改善。此外，我们观察到NIVO + IPI的OS、PFS和ORR比单纯 NIVO 组更好。临床试验信息：NCT01844505。
毛丽丽教授：CheckMate 067是迄今为止免疫联合治疗随访时间最长的Ⅲ期研究。在这次6.5年的随访中，首次报道了联合组的中位总生存时间长达6年（72.1个月），这是迄今为止报道的黑色素瘤免疫治疗的最长中位总生存时间。在此之前，由于随访时间不够长，联合组的中位OS一直没有达到。并且联合治疗组接受后续治疗的比例最低（36% vs 49%，66%），提示联合组患者的生存获益或许更多来源于前期的联合治疗。
此研究中再次强调了无治疗时间这一近年来提出的新概念。无治疗时间（treatment-free interval/ survival，TPI/TPS）是指：试验药物给药结束到下一线抗肿瘤治疗开始的时间。在此研究中3组的TPS（不包括在开始后续全身治疗前停止随访的患者）分别为 27.6个月（范围，0-83.0）、2.3个月（范围，0.2-81.6）和 1.9个月（范围，0.1-81.9）。TPS时间越长，患者获益越多。这一指标整合了毒性的因素，可能对于免疫治疗，尤其是毒性较大的免疫治疗是更好的判定指标。
长期随访显示，本研究中免疫联合组3/4级毒性发生率达59%，毒性显著依然是棘手的问题。新型的免疫联合如抗PD-1+抗LAG3已崭露头角，初步报告的毒性更低（3/4 级毒性18.9%），但生存获益是否能媲美NIVO + IPI还有待于进一步研究，新的免疫联合可能将为晚期患者带来更多的治疗选择。
北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科，副主任医师，博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会秘书
中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员
悉尼大学westmead医院肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究中心（MIA）访问学者
京公网安备 11010502033352号