嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）作为一种免疫细胞治疗方案，自2000年首次用于临床试验以来备受关注。从最初应用于急性淋巴细胞白血病（ALL）并取得了显著疗效，到近年来尝试用于各类白血病、淋巴瘤及骨髓瘤的治疗，CAR-T细胞治疗始终是ASH年会上人们关注的焦点话题。在第57届ASH年会上，本刊特邀首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授对该领域的最新研究进展进行点评和预告。

　　基因编程技术广泛应用于CAR-T细胞治疗

 

　　伦敦Great Ormond Street医院研究人员采用Cellectis公司的技术，用“基因编程”后的CD19 CAR-T细胞（UCART19）治疗儿童复发ALL。他们用TALEN基因编辑技术，用敲除TCR-alpha基因（可降低GVHD）、CD52基因（使细胞对alemtuzumab耐药）、RQR8（自杀基因，可增加细胞对rituximab的敏感性）的细胞进行免疫治疗。这是人类首次应用基因编程的CAR-T细胞用于进行治疗首次报道。

 

　　今年早些时候，诺华制药公司报道了其在美国加利福尼亚Caribou Biosciences公司用CRISPR-Cas9基因编程技术进行细胞治疗；Rapoport博士在Nature Medicine杂志报道用NY-ESO-1 TCR 基因工程的CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤，16/20（80%）的患者有效。美国NCI/NIH的Syed Abbas Ali教授报道了以B细胞成熟抗原为靶点的嵌合抗原受体T细胞（BCMA CAR-T）治疗多发性骨髓瘤（MM）的结果，11例患者接受不同剂量的BCMA-CAR-T细胞治疗治疗，4例有效，7例疾病稳定。疗效及副反应均与输注细胞数量有关。

 

　　修饰性CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤，初步研究结果显示疗效值得期待

 

　　在本届ASH年会上，美国国家癌症研究所（NCI/NIH）医学肿瘤科Syed Abbas Ali教授（第一作者）及试验性移植免疫科James N. Kochenderfer（通讯作者）等共同参与完成一项I期临床试验，结果显示以B细胞成熟抗原为靶点的嵌合抗原受体T细胞治疗可以诱导多发性骨髓瘤缓解。该研究被评为ASH年度最具影响力的临床研究之一（Late-Breaking Abstracts，大会摘要号：LAB-1）。

 

　　近年来新药的应用极大改善了多发性骨髓瘤的治疗现状，但是晚期疾病进展、耐药以及复发等难题仍然亟待解决。

 

　　B细胞成熟抗原（BCMA）是表达于正常浆细胞和恶性浆细胞表面的一种蛋白。研究人员以γ逆转录病毒为载体修饰患者T细胞，使抗BCMA抗体的单链可变区片段（即CD28）与患者T细胞CD3-ζ活化域相互作用，再将表达BCMA嵌合抗原受体的T细胞（即BCMA CAR-T）回输到患者体内，结果显示BCMA-CAR-T细胞可以诱导多发性骨髓瘤的缓解。

 

　　本研究结果表明，BCMA-CAR-T细胞治疗具有较强的抗骨髓瘤作用。这提示我们BCMA可以作为CAR-T的靶点之一用于多发性骨髓瘤的细胞免疫治疗。

 

　　CAR-T细胞治疗还有哪些期待？

 

　　2015ASH年会上将开设CAR-T细胞治疗恶性血液病的专场，邀请该领域国际领先的3位著名专家进行专题报告，包括德国慕尼黑科技大学Dirk Busch教授关于“CAR-T细胞用于过继免疫治疗的选择”；美国纽约Memorial Sloan Kettering 癌症中心Michel Sadelain教授关于“从T细胞工程到CAR-T细胞治疗：进展与展望”；以及美国国家癌症研究所（NCI）Crystal Mackall教授报告“CAR-T细胞在B细胞恶性疾病及移植的研究进展”。

 

　　本次会议大约有100篇关于CAR的研究报道。美国佛罗里达儿童医院Stephan Grupp博士用CTL019治疗53例儿童及年轻ALL患者，其中94%获得CR。随访中20例患者出现复发，其中13例复发患者的原始细胞CD19阴性，表明他们具有共同的耐药机制。美国宾夕法尼亚大学Stephen Schuster报道了用CTL019治疗淋巴瘤的结果，他同时还报道了首次用人源化的抗CD19CAR-T细胞（CTL119）治疗1例对鼠源CD19 CAR-T细胞治疗后耐药的ALL患者获得缓解。来自美国NCI的Jennifer Brudno博士报道了异基因HSCT后用异基因CAR-T治疗的结果，8/20患者获得缓解，其中6例CR，2例PR。同时，美国MD Andersen 癌症中心也报道了用供体来源的CAR-T抢先治疗异基因HSCT的结果。来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的Jae Park博士报道了用19-28z CAR-T细胞治疗44例ALL的结果，发现治疗后的MRD可以预测总体生存（OS）：MRD- CR组为76% vs. MRD+ CR组为14%。来自美国西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的Cameron Turtle博士用CD19 CAR-T细胞治疗NHL的结果，与单用环磷酰胺相比，氟达拉滨+环磷酰胺后用CAR-T治疗有更高的缓解率。

 

　　陈文明教授最后特别提醒说，目前还有很多临床前研究值得关注。如果希望关注CAR-T治疗的最新进展，可以关注2015年的最后一期的The Cancer Journal杂志。

 

　　专家简介：

　　陈文明，教授，博士生导师，首都医科大学血液病学系主任，首都医科大学附属北京朝阳医院血液与肿瘤科主任，北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任、检验科主任，中国抗癌协会血液肿瘤分会委员，中华医学会北京分会血液学会委员，中国免疫学会血液专业委员会委员，国际多发性骨髓瘤工作组专家成员。主要研究方向为多发性骨髓瘤基础与临床，开展了针对多发性骨髓瘤的早期诊断和治疗的研究，主要包括：化疗、造血干细胞移植、免疫治疗、抗血管新生治疗和骨病的治疗等。目前担任《中华内科杂志》、《中华血液学杂志》等多种核心期刊审稿专家。

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