编者按：乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，近年来在中国的发病率和死亡率逐年上升^[1]，亟需探索新型治疗策略。而在所有乳腺癌亚型中高表达的滋养层细胞表面抗原2（Trop-2），已成为一种具有潜力的治疗靶点^[2]；并且以Dato-DXd为代表的TROP2 ADC药物，在针对激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌的临床研究中展现出显著疗效^[3，4]，为这类乳腺癌患者带来了新的生存希望。

 

 

TROP2于1981年首次在人滋养层细胞中被发现^[5]；其为一种细胞表面糖蛋白，由肿瘤相关钙信号转导子2（TACSTD2）基因编码，属于TACSTD蛋白家族。它是一种单次跨膜蛋白（I型跨膜细胞表面糖蛋白），也称为上皮糖蛋白-1（EGP-1）、TACSTD2和胃肠道肿瘤相关抗原733-1（GA733-1）。TROP2的一级结构由一个36 kDa的肽段组成，该肽段由323个氨基酸组成，包含胞质尾、胞外结构域、疏水性信号肽和跨膜区^[6]。

 

随着研究的探索，人们对TROP2的认识逐步深入。TROP2主要在上皮细胞中表达；在生理条件下，TROP2在胚胎发育、胎盘组织形成和干细胞增殖中发挥着关键作用，其正常表达水平较低。而当TROP2过表达时，作为一种促癌基因，其与肿瘤细胞中的许多关键细胞信号通路相互作用，可能促进包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤的增殖、生长、侵袭和转移^[7，8]。目前，已鉴定出几个关键通路（图1）^[9]。

 

图1.TROP2的几个关键通路示意图

 

[TROP2通过与胰岛素样生长因子1（IGF-1）形成复合物来抑制IGF-1R信号通路。此外，TROP2通过RAS-MAPK/ERK通路下调转录因子激活蛋白1(AP-1)，从而抑制细胞凋亡、血管生成和肿瘤转移。TROP2的活性片段裂解后与β-catenin结合，导致β-catenin从E-cadherin上解离并转位至细胞核，启动参与肿瘤形成和转移的基因转录。TROP2激活β1整合素-RACK1-FAK-Src信号通路，该通路调节肿瘤细胞与纤连蛋白的黏附。作为一种跨膜钙信号蛋白，TROP2介导的钙释放对细胞周期进程至关重要。]

 

总之，TROP2在肿瘤细胞的自我更新、增殖、侵袭和转化中起着重要作用，并且与肿瘤预后不良和复发密切相关，使其成为评估肿瘤恶性程度的分子标志物和潜在的治疗靶点^[2]。

 

 

研究人员发现，TACSTD2（TROP2）基因在所有乳腺癌亚型中均有表达，尤其在Luminal A亚型和三阴性乳腺癌（TNBC）亚型中表达范围更广；TROP2还与参与上皮-间质转化、细胞黏附和增殖的基因表达相关，从而促进乳腺癌的生长^[10]。目前，免疫组织化学（IHC）已经用于检测早期Luminal型乳腺癌中TROP2蛋白的表达，并分析了TROP2与临床病理特征的相关性，结果发现TROP2在Luminal亚型早期乳腺癌中高表达（94%），且TROP2的表达与患者年龄、组织学亚型、病理分级、Ki67、肿瘤大小、淋巴结状态或淋巴结转移等临床病理特征无关；可以说，TROP2的表达不受临床病理特征的影响^[11]。

 

TROP2的激活也被认为是乳腺癌的新型预后标志物之一。TROP2在内质网中合成，随后被转运至高尔基体进行糖基化修饰，最后到达细胞膜；然而也有不少TROP2可能滞留于细胞内部^[12]。研究人员对702例乳腺癌患者（中位随访时间为8年）进行了IHC分析，发现细胞膜表面的成熟糖基化TROP2与患者生存率降低相关，而细胞内滞留的TROP2则与疾病复发率降低和生存预后改善相关[13]。Aslan等人发现，TROP2基因的缺失和沉默可以抑制TNBC细胞在体外和体内的生长。此外，TROP2的表达与5种基因代谢特征（包括TALDO1、GPI、LDHA、SHMT2和ADK）水平升高相关；具有这5种基因代谢特征的乳腺癌患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）较差，使其成为乳腺癌预后的一种新的、准确的预测因子^[14]。

 

TROP2在肿瘤转移中发挥关键作用，并促进上皮间质转化（EMT），而E-钙黏蛋白是细胞黏附和EMT的关键因子。此外，乳腺癌中TROP2+/E-cadherin-与淋巴结状态、转移、TNM分期以及ER-/PR-/HER2-的表达相关。重要的是，TROP2+/E-钙黏蛋白-的乳腺癌患者的总体生存率和预后较差^[15]。

 

 

已有研究表明TROP2可促进耐药性的产生，而抑制TROP2表达可能减轻这种影响^[16]。早在2011年，Oyama等人就发现TROP2过表达可增加细胞质Ca2+水平，进而激活环磷酸腺苷反应元件结合蛋白和MAPK/ERK信号通路，促进细胞增殖并导致对选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬的耐药性^[17]。还有研究发现，TROP2过表达会导致对曲妥珠单抗单抗治疗的耐药^[18]。有趣的是，化疗本身也可能增加TROP2表达^[14]。因而，TROP2的表达不仅会影响耐药性的产生，还可能影响多种乳腺癌治疗的疗效，值得进一步深入探索。

 

 

目前针对TROP2靶点的新型治疗方案众多，其中Dato-DXd是一种靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC），由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体、可裂解肽连接子和DNA拓扑异构酶I抑制剂依喜替康衍生物DXd组成。Dato-DXd的半衰期约45.1±13.9小时，能够延长药物在肿瘤中的暴露时间，并可能增强其抗肿瘤活性和疗效持久性^[2]。临床前研究表明，DXd通过诱导DNA损伤和细胞凋亡，在三阴性乳腺癌（TNBC）中表现出强大的抗肿瘤活性，并且在肿瘤抑制方面比SN-38更有效^[19，20]。

 

TROPION-Breast01是一项全球、随机、多中心、开放标签的3期临床试验^[21]，旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的单药化疗（TPC，艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）用于HR阳性、HER2低表达或阴性（IHC 1+或IHC 2+/ISH-，IHC 0）不可手术或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。研究的主要终点是盲法独立中心审查（BICR）的无进展生存期（PFS）和OS。入组了732例接受过1-2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌（其中超过80%的患者接受过CDK4/6i治疗），随机接受Dato-DXd（365例）或研究者选择的化疗（367例）。研究数据显示^[21]，该研究已经达到其中一个主要终点：Dato-DXd可相较于化疗显著延长患者的无进展生存期（BICR评估：6.9 vs 4.9个月，HR 0.63，95%CI：0.52-0.76，P<0.0001，图2），疾病进展或死亡风险降低37%；而且无论是否使用过CDK4/6i、既往CDK4/6i（≤12个月或＞12个月）或内分泌治疗时间（≤6个月或＞6个月）长或短、是否存在脑转移等亚组患者，均显示了一致的PFS获益。并且Dato-DXd组与化疗组的ORR差异显著（36.4%vs.2.9%），凸显了其临床优势。尽管OS数据尚未成熟，但Dato-DXd组显示出获益趋势（HR=0.84；95%CI，0.62-1.14）^[21]。

 

图2.TROPION-Breast01研究中BICR评估的PFS

 

安全性方面，Dato-DXd组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率略高于对照组（94%vs.86%）。然而，Dato-DXd组≥3级TRAE的发生率（21%vs.45%）以及TRAE相关剂量减少（21%vs.30%）或治疗中断（12%vs.25%）的比例均低于对照组。Dato-DXd组最常见的TRAE为恶心（51%）和口腔黏膜炎（50%），其中大多数为1-2级^[21]。

 

 

虽然TROP2的表达水平在不同乳腺癌患者中存在一定差异，但其或可成为评估乳腺癌肿瘤恶性程度的分子标志物和治疗靶点之一^[2]。未来的研究应着重开发更精准的生物标志物检测方法，以更好地识别TROP2 ADC治疗获益人群。随着Dato-DXd等ADC药物获批上市，HR+/HER2-乳腺癌患者有了全新治疗选择，并且随着未来临床研究的探索及数据公布，有望进一步改善乳腺癌患者的治疗格局。

 

参考文献

 

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