ASH 中外对话丨Illerhaus和王华庆教授：HDC-ASCT巩固治疗较非清髓性免疫化疗可显著延长PCNSL患者生存
原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）具有高度侵袭性，累及中枢神经系统（脑、脊髓、眼、脑膜）。因其临床表现多变，进展快，导致预后较差。
编者按：原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）具有高度侵袭性，累及中枢神经系统（脑、脊髓、眼、脑膜）。因其临床表现多变，进展快，导致预后较差。目前，对于PCNSL患者的最佳治疗方案依然存在争议。2022美国血液学会（ASH）年会精彩纷呈，期间公布了MATRix/IELSG43 III期临床研究的重磅结果（大会摘要号：LBA-3）。《肿瘤瞭望》特邀该临床研究的研究者德国斯图加特医院Gerald Illerhaus教授以及南开大学天津人民医院王华庆教授进行了精彩采访与评述。
研究介绍
研究背景
对于适合强化治疗的PCNSL患者，目前方案为大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的诱导免疫化疗，续以大剂量化疗和ASCT（HDC-ASCT）巩固治疗。然而，目前尚不清楚常规剂量的非清髓性免疫化疗（包括能够穿过脑-血屏障的非交叉耐药细胞毒性药物）是否也可以克服化疗耐药，并消除微小残留病灶（MRD）。因此，研究人员开展了一项国际随机III期临床研究（MATRix/IELSG43试验，NCT02531841），在初诊PCNSL患者中比较HDC-ASCT与非清髓性巩固治疗。
研究方法
这项开放标签、随机III期临床研究在5个国家（德国、意大利、丹麦、挪威、瑞士）的56个中心进行。主要入组标准包括初诊PCNSL、HIV阴性、年龄18~65岁（无ECOG PS）或66~70岁（ECOG PS≤2）且器官功能良好。诱导治疗包括4个周期的MATRix方案（利妥昔单抗375 mg/m2/d，第0天和第5天；甲氨蝶呤3.5 g/m2，第1天；阿糖胞苷2×2 g/m2/d，第2天和第3天；塞替派30 mg/m2，第4天，每21天一次）。第2个周期后进行干细胞采集。诱导治疗完成后，达到部分缓解（PR）的患者被随机分配至两组：A组，接受两个疗程的R-DeVIC方案（第0天375 mg/m2；第1至3天地塞米松40 mg/日；第1至3天依托泊苷100 mg/m2/d；第1至3天异环磷酰胺1500 mg/m2/d；第1至3天卡铂300 mg/m2）；B组，HDC治疗包括BCNU 400 mg/m2（第-6天）和塞替派2×5 mg/kg/d（第-5和-4天），随后进行ASCT。使用Cox比例风险模型分析主要终点无进展生存期（PFS）。
研究结果
在2014年7月至2019年8月期间共筛选出368例患者；346例开始治疗，260例（75%）完成诱导治疗，115例和114例患者分别随机分配至A组和B组。未入组的主要原因为毒性（n=87；25%）和疾病进展（n=36；10%）。随机入组患者的中位年龄为59岁（21~70岁），22.3%的患者≥65岁。组间患者特征分布均衡。
患者的中位随访时间为44个月（0.2~86个月）。346例患者中239例（69%）诱导治疗后有缓解，27%达到完全缓解（CR），52%达到部分缓解（PR）。两种巩固策略均耐受良好：分别有100例（87%）和111例（97%）患者完成了R-DeVIC和HDC-ASCT。
13例（3.8%）患者在诱导治疗期间死于治疗相关并发症，其中11例死于中性粒细胞减少性感染并发症。R-DEVIC或HDC-ASCT巩固治疗使得CR患者显著增加（A组65%，B组68%；P=0.71）。迄今为止，有79例PFS事件：67例患者在随机分组后发生疾病进展（A组47例，B组20例）。6例患者在巩固治疗期间死于毒性（A组2例和B组4例），6例患者在无复发时死于不相关原因（A组5例和B组1例）。两组间的3年PFS存在显著差异：HDC-ASCT组为79%（95%CI 71%~86%），R-DeVIC组为53%（95%CI 43%~62%）（HR 0.42；P=0.0003）。HDC-ASCT组的3年OS率为86%（95%CI 78%~91%），R-DeVIC组为71%（95%CI 61%~78%）（HR 0.47；P=0.01）。两组患者的神经认知功能评估无统计学差异。
研究结论
这项国际、随机III期研究的结果显示，HDC-ASCT巩固治疗的结局显著优于非清髓性免疫化疗，对神经认知功能没有任何不良影响，并且具有极好的风险-获益比。HDC-ASCT对于适合PCNSL患者来说，可以成为标准的巩固治疗方案。
研究者说
Gerald Illerhaus教授
斯图加特医院
《肿瘤瞭望》：原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一类侵袭性极高，预后很差的淋巴瘤，首先请您介绍一下PCNSL治疗的基本现状及前沿的治疗方式？
Illerhaus教授：对于PCNSL患者，诱导治疗必需采用尽可能强烈的治疗方案，以达到完全缓解或部分缓解。随后如果符合移植条件，在干细胞移植前给予高剂量化疗，患者预后最好。对于老年患者，情况有所不同，应根据患者状况采用不同的治疗策略。如果患者年龄较大但身体状态较好，也应考虑进行自体干细胞移植，如果身体条件不允许则应考虑其他治疗选择。
《肿瘤瞭望》：您的一项研究入选了ASH大会的LBA，比较了非清髓免疫化疗vs大剂量化疗+自体干细胞移植作为PCNSL巩固治疗的疗效差异，请您详细解读一下?
Illerhaus教授：我们的研究表明，诱导治疗后，患者随机接受大剂量化疗和自体干细胞移植或是常规治疗，干细胞移植患者的死亡风险降低54%，疗效优于常规治疗，大比例患者获得了更好的治疗结果。
《肿瘤瞭望》：该研究对于我们临床上改善PCNSL长期生存意义如何?能否有望改变PCNSL治疗实践？
Illerhaus教授：我个人认为应该有更多患者考虑进行移植治疗，并进行移植相关评估。诱导治疗对于患者能否获得缓解非常重要。MATRix是德国和其他欧洲国家乃至全世界的标准治疗，许多患者获得很好的缓解，但也必需十分谨慎，因其的确具有一定毒性。如果条件允许，患者应进行高剂量化疗和干细胞移植。
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