编者按：2020年ASH年会上，来自于上海长征医院的傅卫军、姜华教授带来了全球首个基于快速制备CART细胞的技术（FASTCARTM platform，24-36小时完成制备）用于治疗R/RMM（复发难治性多发性骨髓瘤）的GC012F研究结果。该研究同时也被遴选为本次ASH会议的口头报告，《肿瘤瞭望》特邀两位主要研究人员为我们分享这一研究的最新结果。
GC012F研究是全球首个基于快速制备CART细胞的技术平台（FASTCARTM platform，24-36小时完成制备），同时靶向CD19和BCMA治疗复发难治性多发性骨髓瘤的多中心临床研究。GC012F的双靶CAR-T构造是通过穿膜区将BCMA和CD19单抗的单链可变区基因片段（scFv）与共刺激分子及CD3进行连接，旨在通过同时靶向BCMA和CD19两个靶点，同时兼顾骨髓瘤细胞及其前体细胞，显著提高肿瘤识别的有效性和持久性，进而加深疗效、降低复发风险。
本研究自2019年9月至2020年4月在国内的6家中心总计入组16例复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）（中位年龄56岁，27-71岁），要求患者既往治疗至少≥2线或对蛋白酶体抑制剂PI及免疫调节剂IMiD呈现双重耐药的难治患者。入组患者的基线特征见表1，既往治疗线数为5线（2-7线），对PI或IMiD难治比例分别为94%和88%，25%接受过CD38单抗治疗，25%接受过自体干细胞移植，原发难治占19%，末线治疗难治占75%；细胞遗传学高危者占94%，双打击患者占19%，合并髓外病变者占31%。CART细胞回输量分为3个剂量水平：1x105/kg (DL1) (1例)，2x105/kg (DL2) (9例) and 3x105/kg (DL3) (6例) ，均为单次回输。
表1 入组患者的临床特征
经中位随访7.3个月（1.0-10.0月，截止2020.7.17），总体有效率为93.8%(15/16)，而且全部是≥VGPR，最快反应时间为28天，≥CR（CR/sCR）为56.3%(9/16)，特别在DL3高剂量组sCR高达100% (6/6) 。所有可评估的患者中，78.6% (11/14) 在回输后第1月获得MRD阴性，回输后第3月MRD阴性率升至100% (11/11)，第6月MRD阴性率仍保持100% (10/10)。DL3组的全部6例患者在回输后6个月仍处于持续的MRD阴性（<10-6）的sCR。（图1）
表2 不良反应发生情况
表3 CRS发生情况
*CRS treated with Tocilizumab， vasopressors and dexamethasone
PK研究显示CART细胞中位增殖高峰在回输后第10天（8-14天）。安全性方面GC012F产品显示了非常良好的安全性（表2），14例(14/16， 87.5%)发生了1-2级CRS，仅2 例(2/16， 12.5%)发生3级CRS（表3）。中位CRS发生时间为回输后第6天，中位持续时间为4天。未发生中枢神经系统相关毒性。
本项研究较目前其他CART项目的显著优势首先是快速高效的细胞制备工艺，可以在距患者单个核细胞采集后短短24-36小时内完成足量自体CART细胞的制备，这与传统CART细胞制备所需的14-21天的必要周期相比，极大程度上缩短了患者的等待期，特别对于侵袭性进展的RRMM患者极具吸引力。
本研究在疗效方面亦展现了较同期其它CART产品的显著优势。在今年早些时间ASCO会议公布的KarMMa、EVOLVE及CARTITUDE-1研究均为国际上相对成熟有影响力的靶向BCMA 的CART研究，纳入的高危MM患者比例为27-35%，合并髓外病变患者比例为10-39%，中位既往治疗线数为5-6线。本研究纳入患者的中位既往治疗线数（5线）及合并髓外病变比例（31%）与其它3项研究旗鼓相当，但高危细胞遗传学比例（94%）显著高于其他研究。其他3项研究的ORR分别为73%、92%及100%，≥CR分别为33%、36%及86%，MRD-分别为94%、84%及81%，本研究中有效的93.8%患者全部为≥VGPR（≥CR 56.3%），高剂量组更是获得100% 的持续6个月的MRD阴性（小于10-6水平）的sCR，提示高剂量组在未增加CART相关不良反应的前提下，在已经多线治疗（包括PI、IMiDs、CD38单抗）的高危RRMM患者取得了高水平的持续深度缓解，既往CAR-T研究提示这种早期的深度缓解预示着低复发率及长期的生存改善。因此BCMA-CD19双靶FASTCAR-T是极具潜力及竞争力的CART产品，高效且安全的DL3剂量水平将在我们的2期研究中继续推进并验证。
尾记：从今年ASH以及先前诸多大会上的报道不难看出，目前以CD19/20/BCMA等一系列标志物为依托的CAR-T技术以已日趋成熟，且CRS≥3级发生率均较少，可见这一技术的发展正改变多线后的骨髓瘤的治疗格局，同时我们也期待更多来自于我国研究人员的优秀数据在国际舞台上闪耀光芒。
海军军医大学长征医院血液科主任
亚洲骨髓瘤工作组成员
全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心主任
中华医学会上海血液分会委员
中国医师协会上海血液学分会委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会委员
全军血液学专业委员会委员
上海免疫学会血液免疫专业委员会委员
上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会
《中国内科学年鉴》血液学专业编委
副教授、血液学博士、硕士生导师
上海长征医院血液科副教授
全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心副主任医师、副教授
哈佛大学DANA-FARBER癌症研究所访问学者
上海医学会血液学专委会青年委员
全军血液管理专业委员会委员
上海浦江人才计划、上海科技进步一等奖、中华医学科技二等奖获得者
国家自然科学基金面上项目、青年项目负责人
第一作者SCI论文发表于leukemia、Mol Oncol、Clin Exp Med、Mol Cancer等
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